牙髓幹細胞的作用原理和臨牀應用

從「不老蟠桃」的傳說,到「基督聖杯」的童謠,「長生不老」是從古至今不同文明共同追尋的神話。現代醫學的最新發現卻表明,「長生不老」的祕密,似乎正蘊藏在一顆小小的牙齒之中。本期節目,我們請到葉青松,武漢大學人民醫院再生醫學中心主任、博士生導師、口腔醫學、醫學科學博士,哈佛大學麻省總醫院及牙學院特聘研究員、訪問教授,國家千人計劃專家、英國愛丁堡皇家外科學院院士、英國皇家醫學會會士、國際牙醫師學院(澳洲區)院士,為我們介紹牙髓幹細胞的作用原理與臨牀應用。

武漢大學人民醫院再生醫學中心主任葉青松

一、幹細胞與人類的再生機制

「長生」指的是生命的長度,「不老」指的是生命質量,而決定壽命的長短和質量的主要因素是衰老的速度。在大自然中,存在許多「長身不老」的神話。

三角渦蟲、七臂海星可以實現宛如克隆般的整體再生;蠑螈可實現尾巴、四肢、心髒的再生;壁虎「斷尾再生」的能力也為人們所熟知。可以發現,越是低等級的生物,再生再造的能力越強。那麼,人類作為高等哺乳動物,是否具有同樣的再生機制?

若要人體實現「再生」,需要通過體內儲備的、尚未分化的幹細胞,在機體受損時重新激活增殖,分化成為組織和器官。人體內的幹細胞數量和增殖分化能力是隨著年齡的增加而逐漸減少和減弱的。

幹細胞包括成體幹細胞與間充質幹細胞,造血幹細胞是最早被發現的成體幹細胞,存在於骨髓、臍帶血之中,主要被用於治療血液病;間充質幹細胞的發現時間較短,存在與骨髓、牙髓、臍帶、胎盤與脂肪之中,屬於多功能幹細胞,臨牀應用範圍十分廣泛,是當前的研究熱點之一,後文將對其進行詳細介紹。

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胚胎幹細胞的分類與分化方向

 

衰老是固有生命過程(人體預期壽命為120年)的自然衰減,在醫學概念中,衰老也被視為一種疾病,病因在於成人體內幹細胞數量的減少與活力的降低。世衞組織認為,人類疾病治愈的關鍵在於細胞修複。葉教授表示,對於已經壞死的細胞,我們無法將其重新激活,只能改善細胞周圍的環境,使其達到穩態,進而利用細胞自身的免疫力對疾病進行治療。可以說,疾病的治療實際上是細胞的治療。

如圖所示,人體幹細胞的儲備量隨著年齡的增長而降低,葉教授形象地將其比喻為「行動電話電量」:「我們人45歲之後相當於一直處於『低電量狀態』。」當細胞無法繼續完成增殖,便意味著死亡的到來。

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人體幹細胞的儲備量隨著年齡的增長而降低

 

二、壽命取決於「人體短板效應」

心理壓力與不良習慣的差異導致了現代人人體器官的衰老速度不盡相同,同一人體體內器官並非同步衰竭,而恰恰是最為薄弱的器官,決定著人類個體壽命長度,葉教授將其稱為「人體短板效應」。

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人體短板效應

 

盡管人體內大部分器官組織都具有一定的成體幹細胞儲備,但正如前文所述,成體幹細胞的修複能力是有限的,其數量也會隨著年齡的增長而逐步減少。再生醫學技術便是為了解決「短板」器官問題而誕生,目前的再生醫學技術正面臨兩大技術瓶頸:如何獲得合適的幹細胞、如何精準調控幹細胞朝著需要的組織分化。

三、牙髓幹細胞與再生醫學技術

學者們將目光投向了人體中一副十分特殊的器官——牙齒。人的一生將經历一次完整換牙,這意味著牙齒是全身唯一一個有「備份」的器官。2000年,研究人員在人牙細胞中發現了一種與骨髓間充質幹細胞極其相似的細胞,可完成自我更新和多向分化,具有較強的克隆能力。近20年的研究進一步證實,牙髓幹細胞是十分理想的再生醫學種子細胞。

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牙髓中的幹細胞

 

牙髓幹細胞有著成體幹細胞無法比擬的優點。首先,它的分化功能極強,增殖能力是成體幹細胞的三倍;應用面更廣,一顆牙齒可擴增出10億單位的幹細胞,而目前根據疾病類型的不同,臨牀單次最少使用僅需5000萬單位。其次,牙髓幹細胞免疫原性低,三代以內的旁系血親之間可共同使用。免疫原性過高的幹細胞會導致患者產生排異反應,嚴重影嚮患者生活質量,「一顆牙齒中的幹細胞理論上最多可以治療20個病人,如果用牙齒幹細胞,可以做到一人備牙、全家使用,它可以說是幹細胞中的『萬能O型血』。」葉教授總結道。

此外,與其他間充質幹細胞相比,牙髓幹細胞的獲取十分便捷,正常拔牙即可完成採集,無需經历昂貴痛苦的手術,也避免了二次創傷;且採集時機靈活,基本不受時間的限制。

四、牙髓幹細胞的臨牀應用與未來發展

牙髓幹細胞雖然功能強大,但並不能單獨發揮作用,而需要生長因子與支架材料的輔助配合。

如圖為脊髓受損、失去行動能力的小白鼠的行動軌跡。Sham為對照組(正常小白鼠),1~5為實驗組,同時使用牙髓幹細胞、生長因子與支架材料對脊柱進行修複的小白鼠(圖中HP-bFGF-DPSCs),行動能力恢複程度明顯優於其他治療手段。

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脊髓受損的小白鼠經過不同手段治療後的爬行軌跡

 

目前,牙髓幹細胞的外周長距離神經受損修複的臨牀前期實驗已推進到靈長類動物階段,對食蟹猴坐骨神經的修複實驗進展順利,成效顯著。除中樞神經、坐骨神經外,牙髓幹細胞也可應用於面神經、視神經的修複。

訪談尾聲,葉教授用「你若安好,我就備胎到老;你若不好,我就是救命稻草」描述牙髓幹細胞在人體生命中所承擔的角色。他強調,牙髓幹細胞的不僅能針對現在發現的疾病進行治療,更能對未來的疾病「防範於未然」,應對人生旅途中的「不時之需」。